Sk\u00f3ra jako najwi\u0119kszy ludzki organ wystawiony na \u015brodowisko zewn\u0119trzne, cierpi z powodu zar\u00f3wno zewn\u0119trznych jak i wewn\u0119trznych czynnik\u00f3w starzenia. Starzenie si\u0119 sk\u00f3ry jest charakteryzowane przez procesy takie jak powstawanie zmarszczek, utrata elastyczno\u015bci i szorstki wygl\u0105d. Ten proces starzenia jest powi\u0105zany z fenotypowymi zmianami w kom\u00f3rkach, jak i r\u00f3wnie\u017c w zmianach w substancji mi\u0119dzykom\u00f3rkowej (strukturach takich jak kolageny i elastyna). W tym przegl\u0105dzie, podsumowane zostan\u0105 zmiany zachodz\u0105ce podczas starzenia sk\u00f3ry, post\u0119py badawcze dotycz\u0105ce mechanizm\u00f3w molekularnych powoduj\u0105ce te zmiany oraz strategie leczenia, kt\u00f3re maj\u0105 zapobiec lub odwr\u00f3ci\u0107 starzenie si\u0119 sk\u00f3ry.<\/p>\n
Wyr\u00f3\u017cniamy nast\u0119puj\u0105ce mechanizmy molekularne starzenia si\u0119 sk\u00f3ry:<\/p>\n
Stres Oksydacyjny<\/p>\n
Uznawane jest, \u017ce reaktywne formy tlenu (ang. ROS) ponosz\u0105 krytyczn\u0105 role w zmianach struktury ECM sk\u00f3ry w\u0142a\u015bciwej zwi\u0105zanych ze starzeniem zar\u00f3wno wewn\u0119trznym jak i zewn\u0119trznym. ROS mog\u0105 by\u0107 produkowane z r\u00f3\u017cnych \u017ar\u00f3de\u0142, w\u0142\u0105cznie z \u0142a\u0144cuchem oddechowym, peroksysomami i ER, lub przez enzymy takie jak cyklooxygenazy czy lipooksygenazy. W typowych warunkach bez ligand\u00f3w aktywno\u015b\u0107 receptora kinaz tyrozynowych (RTK) na powierzchni kom\u00f3rki jest inhibowana przez fosfatazy bia\u0142ek tyrozynowych (RPTP) kt\u00f3re defosforyluj\u0105 RTK. Jednak pod wp\u0142ywem promieniowania UV, kom\u00f3rkowe chromofory absorbuj\u0105 energi\u0119 i wchodz\u0105 w stan wzbudzony, produkuj\u0105c produkty oksydacyjne w tym ROS. ROS inhibuj\u0105 aktywno\u015b\u0107 RPTP poprzez wi\u0105zanie si\u0119 z cystein\u0105 w ich centrach katalitycznych, zwi\u0119kszaj\u0105c poziom ufosforylowanych RTK i aktywuj\u0105c \u015bcie\u017cki sygna\u0142owe aktywuj\u0105ce kinazy MAPK i czynnik j\u0105drowy kappa-B (NF-kB_ oraz bia\u0142o aktywuj\u0105ce czynnik transckrycpji 1 (AP-1). Aktywowane NF-kB i AP-1 spowalnia produkcj\u0119 kolagenu i zwi\u0119ksza transkrycpj\u0119 gen\u00f3w MMP powoduj\u0105c spadek st\u0119\u017cenia kolagenu w postarza\u0142ej sk\u00f3rze.<\/p>\n
Uszkodzenia DNA<\/p>\n
Ci\u0105g\u0142e wystawienie sk\u00f3ry na promieniowanie UV zwi\u0119ksza uszkodzenia DNA oraz mutacji i prowadzi do przedwczesnego starzenia si\u0119 i kancerogenezy. Kiedy DNA absorbuje fotona z promieniowania UV-B dochodzi do strukturalnego przestawienia nukleotyd\u00f3w, co powoduje defekty we w\u0142\u00f3knach DNA. Uszkodzenia DNA mog\u0105 by\u0107 naprawione u ni\u017cszych gatunk\u00f3w organizm\u00f3w poprzez enzym fotoliaze, jednak kom\u00f3rki ssacze i ludzkie nie posiadaj\u0105 takiego enzymu, u nich naprawa zachodzi poprzez odpowiedni\u0105 \u015bcie\u017ck\u0119 naprawcz\u0105. Gdy biaka tej \u015bcie\u017cki s\u0105 w niedoborze, uszkodzenia DNA i przedwczesne starzenie mo\u017ce sta\u0107 si\u0119 widoczne. Wiele bada\u0144 wykazuje dowody na to, \u017ce u\u017cywanie kremu z filtrem UV zapobiega uszkodzeni\u0105 DNA in vivo i chroni sk\u00f3r\u0119 przed czerniakiem i innymi nowotworami sk\u00f3ry, co dodatkowo dowodzi na negatywny wp\u0142yw UV na nici DNA.<\/p>\n
Skracanie telomer\u00f3w<\/p>\n
Telomery to powtarzalne sekwencje nukleotyd\u00f3w, kt\u00f3re os\u0142aniaj\u0105 kra\u0144ce chromosom\u00f3w przed degradacj\u0105 i nienormaln\u0105 rekombinacj\u0105. Staj\u0105 si\u0119 kr\u00f3tsze po ka\u017cdym podziale kom\u00f3rkowym i w ko\u0144cu wywo\u0142uj\u0105 kom\u00f3rkow\u0105 senescencj\u0119 po odpowiedniej liczbie podzia\u0142\u00f3w kom\u00f3rkowych. Telomeraza to enzym, kt\u00f3ry dodaje powtarzalne sekwencje telomerowe do kra\u0144c\u00f3w, co zapobiega skracaniu si\u0119. Myszy z brakami telomerazy wykazywa\u0142y skr\u00f3cone telomery i upo\u015bledzon\u0105 zdolno\u015b\u0107 do regeneracji tkanek. Ponadto, zdolno\u015b\u0107 do proliferacji kom\u00f3rek endodermy z kr\u00f3tkimi telomerami jest os\u0142abiona, a przywr\u00f3cenie telomerazy z krytycznie kr\u00f3tkimi telomerami jest wystarczaj\u0105ca do wyleczenia problem\u00f3w kom\u00f3rek nask\u00f3rka. Promieniowanie UV powoduje nadmiern\u0105 produkcj\u0119 ROS, a przez co mutacje telomer\u00f3w i \u015bmier\u0107 lub senescencj\u0119 kom\u00f3rek.<\/p>\n
Regulacja microRNA (miRNA)<\/p>\n
miRNA to klasa niekoduj\u0105cego RNA kt\u00f3re wi\u0105\u017ce si\u0119 z 3\u2019 nietranslatowanym regionem targetowego mRNA aby promowa\u0107 jego degradacj\u0119 lub zapobiec translacji. W ostatnich latach deregulacja miRNA zosta\u0142a odnaleziona podczas senesencji kom\u00f3rkowej i starzeniu si\u0119 organizmu i jej poziom jest oceniany w innych miejscach.
Opr\u00f3cz tych odkry\u0107 zaraportowano, \u017ce miR-23a-3p powoduje kom\u00f3rkow\u0105 senesencj\u0119 poprzez atakowanie hialuronowej syntazy 2 (HAS2). Hialuronian to polisacharyd ECM. Zar\u00f3wno postarza\u0142e jak i senesentne fibroblasty wykaza\u0142y zwi\u0119kszona ekspresj\u0119 miR-23a-3p i wydziela\u0142y znacznie mniej HA w por\u00f3wnaniu z m\u0142odymi i zdrowymi fibroblastami. Nadekspresja miR-23a-3p w zdrowych fibroblastach wywo\u0142a\u0142a mniejsz\u0105 syntez\u0119 HA poprzez HAS2, i zmniejszenie zdolno\u015bci do proliferacji. Ponadto ostatnie badania wykaza\u0142y \u017ce miR-126, najbardziej powszechne miRNA pozwala na ochron\u0119 naczy\u0144 krwiono\u015bnych poprzez neovaskularyzacj\u0119, i jego st\u0119\u017cenie jest znacznie ni\u017csze w przestarza\u0142ej sk\u00f3rze, zgodne z faktem \u017ce ilo\u015b\u0107 naczy\u0144 w\u0142osowatych spada wraz z wiekiem. Jednak dok\u0142adne mechanizmy molekularne tego zjawiska wci\u0105\u017c s\u0105 badane.<\/p>\n
Akumulacja ko\u0144cowych produkt\u00f3w zaawansowanej glikacji.<\/p>\n
Produkty zaawansowanej glikacji (ang AGE) s\u0105 formowane w nieenzymatycznym procesie glikacji, podczas kt\u00f3rego bia\u0142ka lipidi i kwasy nukleninowe kowalencyjnie wi\u0105\u017c\u0105 si\u0119 z cz\u0105steczkami cukru takimi jak glukoza czy fruktoza, co powoduje inhibicj\u0119 normalnego funkcjonowania tych moleku\u0142. Jest ona r\u00f3\u017cna od typowej glikozylacji, kt\u00f3ra dzieje si\u0119 w okre\u015blonych miejscach podczas mediacji enzymatycznej i jest potrzebna by te moleku\u0142y mog\u0142y poprawnie funkcjonowa\u0107. Glikacja jest obecna zar\u00f3wno w wewn\u0119trznym jak i zewn\u0119trznym procesie starzenia. D\u0142ugo \u017cyj\u0105ce bia\u0142ka w sk\u00f3rze w\u0142a\u015bciwej i cytoszkielecie s\u0105 wyj\u0105tkowo podatne na glikacj\u0119 co powoduje spadek ich elastyczno\u015bci. Spo\u015br\u00f3d protein pozakom\u00f3rkowych, zglikowana elastyna tworzy nienormalne agregaty, kt\u00f3re nietypowo wchodz\u0105 w interakcje z lizozymem sk\u00f3ry podczas solarnej elastozy, co wskazuje na to \u017ce glikacja zachodzi podczas fotostarzenia. Jednak zglikowany kolagen jest wysoce odporny na degradacj\u0119 MMP a zatem akumuluje si\u0119 z wiekiem. To powoduje spadek produkcji zdrowego kolagenu. Dla bia\u0142ek pozakom\u00f3rkowych, po\u015bredni komponent filamentu, vimentyna, jest szczeg\u00f3lnym celem dla N3-lizyno glikacji w fibroblastach starszej sk\u00f3ry twarzy, kt\u00f3rej modyfikacje spowodowa\u0142y redystrybucj\u0119 vimentyny jako oko\u0142oj\u0105drowego agregatu co powoduje spadek elastyczno\u015bci kom\u00f3rkowej.<\/p>\n
Mutacje genetyczne.<\/p>\n
Dziedziczone mutacje gen\u00f3w mog\u0105 wywo\u0142ywa\u0107 progerie, rodzaj przedwczesnego starzenia si\u0119 cz\u0119sto wykazuj\u0105cego przyspieszone starzenie si\u0119 sk\u00f3ry, d\u0105\u017c\u0105ce do atropii, sklerozy oraz siwienia w\u0142os\u00f3w, na przyk\u0142ad progeria HGPS wywo\u0142ana przez mutacj\u0119 genu LMNA, powoduje produkcj\u0119 zmutowanego bia\u0142ka progeriny, kt\u00f3ra uszkadza wiele wa\u017cnych proces\u00f3w kom\u00f3rkowych. Wi\u0119cej bada\u0144 jest nak\u0142adanych na genetyczn\u0105 wariacj\u0119 procesu starzenia si\u0119. W 2014 i 2017 roku r\u00f3\u017cne grupy zidentyfikowa\u0142y jedno nukleotydowe polimorfizmy zwi\u0105zane ze starzeniem si\u0119 u rasy kaukaskiej i chi\u0144skiej Han.
Stany zapalne<\/p>\n
Chroniczne, niskiego stopnia stany zapalne s\u0105 charakterystyczne dla procesu starzenia si\u0119. Ten fenomen po angielsku nazywany jest \u201einflammaging\u201d. Inflammaging gra rol\u0119 w inicjacji i rozwoju chor\u00f3b zwi\u0105zanych z wiekiem takich jak cukrzyca typu drugiego, chorobie alzheimera, chorobach uk\u0142adu kr\u0105\u017cenia, sarkopenii, osteoporozie i chorobach sk\u00f3ry. Aby wyt\u0142umaczy\u0107 jego pojawianie si\u0119 wewn\u0105trz sk\u00f3ry w 2014 roku zosta\u0142 zaproponowany model opracowany na poprzednich danych. Kr\u00f3tkie na\u015bwietlenia UV wywo\u0142ywa\u0142y stan zapalny, kt\u00f3re prowadzi\u0142 do uszkodze\u0144 kom\u00f3rek przez utlenione lipidy. Epitopy specyficzne dla utlenienia uszkodzonych kom\u00f3rek s\u0105 rozpoznawane przez uk\u0142ad dope\u0142niacza i wywo\u0142uj\u0105 stan zapalny, powoduj\u0105cy inflitracj\u0119 i aktywacj\u0119 makrofag\u00f3w d\u0105\u017c\u0105c\u0105 do usuni\u0119cia uszkodzonych kom\u00f3rek. Aktywowane makrofagi wydzielaj\u0105 MMP aby roz\u0142o\u017cy\u0107 ECM, powt\u00f3rne wystawienie na promieniowanie UV za bardzo aktywuje uk\u0142ad dope\u0142niacza, wywo\u0142uj\u0105c uszkodzenia do po\u0142\u0105czenia sk\u00f3ra w\u0142a\u015bciwa-nask\u00f3rek poprzez przepracowane makrofagi. Przeprowadzone makrofagi wydzielaj\u0105 cytokiny i wolne rodniki, kt\u00f3re powoduj\u0105 chroniczny stan zapalny i d\u0142ugo, trwa\u0142e uszkodzenia sk\u00f3ry w\u0142a\u015bciwej, co potem powoduje stres oksydacyjny w ECM. Wiele detali tego modelu wymaga dalszej weryfikacji.<\/p>\n
Autorzy:
Shoubing Zhang<\/p>\n
Department of Histology and Embryology, School of Basic Medical Sciences, Anhui Medical University, Hefei, Anhui, China
Central laboratory of Molecular and Cellular Biology, School of Basic Medical Sciences, Anhui Medical University, Hefei, Anhui, China
Enkui Duan<\/p>\n
State Key Lab of Stem Cell and Reproductive Biology, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China<\/p>\n
https:\/\/us.sagepub.com\/en-us\/nam\/open-access-at-sage.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Sk\u00f3ra jako najwi\u0119kszy ludzki organ wystawiony na \u015brodowisko zewn\u0119trzne, cierpi z powodu zar\u00f3wno zewn\u0119trznych jak i wewn\u0119trznych…<\/p>\n","protected":false},"author":2,"featured_media":2253,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[19,1],"tags":[],"class_list":["post-2254","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-aktualnosci","category-artykuly"],"acf":[],"yoast_head":"\n