Molekularne mechanizmy starzenia się skóry

Skóra jako największy ludzki organ wystawiony na środowisko zewnętrzne, cierpi z powodu zarówno zewnętrznych jak i wewnętrznych czynników starzenia. Starzenie się skóry jest charakteryzowane przez procesy takie jak powstawanie zmarszczek, utrata elastyczności i szorstki wygląd. Ten proces starzenia jest powiązany z fenotypowymi zmianami w komórkach, jak i również w zmianach w substancji międzykomórkowej (strukturach takich jak kolageny i elastyna). W tym przeglądzie, podsumowane zostaną zmiany zachodzące podczas starzenia skóry, postępy badawcze dotyczące mechanizmów molekularnych powodujące te zmiany oraz strategie leczenia, które mają zapobiec lub odwrócić starzenie się skóry.

Wyróżniamy następujące mechanizmy molekularne starzenia się skóry:

Stres Oksydacyjny

Uznawane jest, że reaktywne formy tlenu (ang. ROS) ponoszą krytyczną role w zmianach struktury ECM skóry właściwej związanych ze starzeniem zarówno wewnętrznym jak i zewnętrznym. ROS mogą być produkowane z różnych źródeł, włącznie z łańcuchem oddechowym, peroksysomami i ER, lub przez enzymy takie jak cyklooxygenazy czy lipooksygenazy. W typowych warunkach bez ligandów aktywność receptora kinaz tyrozynowych (RTK) na powierzchni komórki jest inhibowana przez fosfatazy białek tyrozynowych (RPTP) które defosforylują RTK. Jednak pod wpływem promieniowania UV, komórkowe chromofory absorbują energię i wchodzą w stan wzbudzony, produkując produkty oksydacyjne w tym ROS. ROS inhibują aktywność RPTP poprzez wiązanie się z cysteiną w ich centrach katalitycznych, zwiększając poziom ufosforylowanych RTK i aktywując ścieżki sygnałowe aktywujące kinazy MAPK i czynnik jądrowy kappa-B (NF-kB_ oraz biało aktywujące czynnik transckrycpji 1 (AP-1). Aktywowane NF-kB i AP-1 spowalnia produkcję kolagenu i zwiększa transkrycpję genów MMP powodując spadek stężenia kolagenu w postarzałej skórze.

Uszkodzenia DNA

Ciągłe wystawienie skóry na promieniowanie UV zwiększa uszkodzenia DNA oraz mutacji i prowadzi do przedwczesnego starzenia się i kancerogenezy. Kiedy DNA absorbuje fotona z promieniowania UV-B dochodzi do strukturalnego przestawienia nukleotydów, co powoduje defekty we włóknach DNA. Uszkodzenia DNA mogą być naprawione u niższych gatunków organizmów poprzez enzym fotoliaze, jednak komórki ssacze i ludzkie nie posiadają takiego enzymu, u nich naprawa zachodzi poprzez odpowiednią ścieżkę naprawczą. Gdy biaka tej ścieżki są w niedoborze, uszkodzenia DNA i przedwczesne starzenie może stać się widoczne. Wiele badań wykazuje dowody na to, że używanie kremu z filtrem UV zapobiega uszkodzenią DNA in vivo i chroni skórę przed czerniakiem i innymi nowotworami skóry, co dodatkowo dowodzi na negatywny wpływ UV na nici DNA.

Skracanie telomerów

Telomery to powtarzalne sekwencje nukleotydów, które osłaniają krańce chromosomów przed degradacją i nienormalną rekombinacją. Stają się krótsze po każdym podziale komórkowym i w końcu wywołują komórkową senescencję po odpowiedniej liczbie podziałów komórkowych. Telomeraza to enzym, który dodaje powtarzalne sekwencje telomerowe do krańców, co zapobiega skracaniu się. Myszy z brakami telomerazy wykazywały skrócone telomery i upośledzoną zdolność do regeneracji tkanek. Ponadto, zdolność do proliferacji komórek endodermy z krótkimi telomerami jest osłabiona, a przywrócenie telomerazy z krytycznie krótkimi telomerami jest wystarczająca do wyleczenia problemów komórek naskórka. Promieniowanie UV powoduje nadmierną produkcję ROS, a przez co mutacje telomerów i śmierć lub senescencję komórek.

Regulacja microRNA (miRNA)

miRNA to klasa niekodującego RNA które wiąże się z 3’ nietranslatowanym regionem targetowego mRNA aby promować jego degradację lub zapobiec translacji. W ostatnich latach deregulacja miRNA została odnaleziona podczas senesencji komórkowej i starzeniu się organizmu i jej poziom jest oceniany w innych miejscach.
Oprócz tych odkryć zaraportowano, że miR-23a-3p powoduje komórkową senesencję poprzez atakowanie hialuronowej syntazy 2 (HAS2). Hialuronian to polisacharyd ECM. Zarówno postarzałe jak i senesentne fibroblasty wykazały zwiększona ekspresję miR-23a-3p i wydzielały znacznie mniej HA w porównaniu z młodymi i zdrowymi fibroblastami. Nadekspresja miR-23a-3p w zdrowych fibroblastach wywołała mniejszą syntezę HA poprzez HAS2, i zmniejszenie zdolności do proliferacji. Ponadto ostatnie badania wykazały że miR-126, najbardziej powszechne miRNA pozwala na ochronę naczyń krwionośnych poprzez neovaskularyzację, i jego stężenie jest znacznie niższe w przestarzałej skórze, zgodne z faktem że ilość naczyń włosowatych spada wraz z wiekiem. Jednak dokładne mechanizmy molekularne tego zjawiska wciąż są badane.

Akumulacja końcowych produktów zaawansowanej glikacji.

Produkty zaawansowanej glikacji (ang AGE) są formowane w nieenzymatycznym procesie glikacji, podczas którego białka lipidi i kwasy nukleninowe kowalencyjnie wiążą się z cząsteczkami cukru takimi jak glukoza czy fruktoza, co powoduje inhibicję normalnego funkcjonowania tych molekuł. Jest ona różna od typowej glikozylacji, która dzieje się w określonych miejscach podczas mediacji enzymatycznej i jest potrzebna by te molekuły mogły poprawnie funkcjonować. Glikacja jest obecna zarówno w wewnętrznym jak i zewnętrznym procesie starzenia. Długo żyjące białka w skórze właściwej i cytoszkielecie są wyjątkowo podatne na glikację co powoduje spadek ich elastyczności. Spośród protein pozakomórkowych, zglikowana elastyna tworzy nienormalne agregaty, które nietypowo wchodzą w interakcje z lizozymem skóry podczas solarnej elastozy, co wskazuje na to że glikacja zachodzi podczas fotostarzenia. Jednak zglikowany kolagen jest wysoce odporny na degradację MMP a zatem akumuluje się z wiekiem. To powoduje spadek produkcji zdrowego kolagenu. Dla białek pozakomórkowych, pośredni komponent filamentu, vimentyna, jest szczególnym celem dla N3-lizyno glikacji w fibroblastach starszej skóry twarzy, której modyfikacje spowodowały redystrybucję vimentyny jako okołojądrowego agregatu co powoduje spadek elastyczności komórkowej.

Mutacje genetyczne.

Dziedziczone mutacje genów mogą wywoływać progerie, rodzaj przedwczesnego starzenia się często wykazującego przyspieszone starzenie się skóry, dążące do atropii, sklerozy oraz siwienia włosów, na przykład progeria HGPS wywołana przez mutację genu LMNA, powoduje produkcję zmutowanego białka progeriny, która uszkadza wiele ważnych procesów komórkowych. Więcej badań jest nakładanych na genetyczną wariację procesu starzenia się. W 2014 i 2017 roku różne grupy zidentyfikowały jedno nukleotydowe polimorfizmy związane ze starzeniem się u rasy kaukaskiej i chińskiej Han.
Stany zapalne

Chroniczne, niskiego stopnia stany zapalne są charakterystyczne dla procesu starzenia się. Ten fenomen po angielsku nazywany jest „inflammaging”. Inflammaging gra rolę w inicjacji i rozwoju chorób związanych z wiekiem takich jak cukrzyca typu drugiego, chorobie alzheimera, chorobach układu krążenia, sarkopenii, osteoporozie i chorobach skóry. Aby wytłumaczyć jego pojawianie się wewnątrz skóry w 2014 roku został zaproponowany model opracowany na poprzednich danych. Krótkie naświetlenia UV wywoływały stan zapalny, które prowadził do uszkodzeń komórek przez utlenione lipidy. Epitopy specyficzne dla utlenienia uszkodzonych komórek są rozpoznawane przez układ dopełniacza i wywołują stan zapalny, powodujący inflitrację i aktywację makrofagów dążącą do usunięcia uszkodzonych komórek. Aktywowane makrofagi wydzielają MMP aby rozłożyć ECM, powtórne wystawienie na promieniowanie UV za bardzo aktywuje układ dopełniacza, wywołując uszkodzenia do połączenia skóra właściwa-naskórek poprzez przepracowane makrofagi. Przeprowadzone makrofagi wydzielają cytokiny i wolne rodniki, które powodują chroniczny stan zapalny i długo, trwałe uszkodzenia skóry właściwej, co potem powoduje stres oksydacyjny w ECM. Wiele detali tego modelu wymaga dalszej weryfikacji.

Autorzy:
Shoubing Zhang

Department of Histology and Embryology, School of Basic Medical Sciences, Anhui Medical University, Hefei, Anhui, China
Central laboratory of Molecular and Cellular Biology, School of Basic Medical Sciences, Anhui Medical University, Hefei, Anhui, China

Enkui Duan

State Key Lab of Stem Cell and Reproductive Biology, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China

https://us.sagepub.com/en-us/nam/open-access-at-sage.